诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

齐河县搭建“四大平台”推动党员教育提质增效******

　　作者：曹志亮、王慧敏（中共齐河县委组织部）

　　近年来，齐河县坚持把加强党员教育作为党的建设的基础性工作，以加强阵地、课程、师资、宣教四大平台建设为抓手，着力构建体系健全、富有特色、学用一体的教育机制，持续推进党员教育提质增效。

　　一、加强“阵地平台”建设，搭建多元培训载体。持续挖掘红色教育资源，倾力打造党员教育阵地平台。一是高标准建设齐河县委党校新校区。按照“超前谋划、着眼未来、科学实用、务求实效”的理念进行规划建设，党校新校区占地52亩，建筑面积2万平米，设置办公楼、教学楼、学员公寓楼、餐厅楼四个主要功能区，图书室、阅览室、党建书吧、党建活动室、健身房、职工活动室、档案室等功能室一应俱全，能满足1600人同时培训、500人同时食宿。二是规范乡镇（街道）党校建设。先后出台《齐河县乡镇（街道）党校管理办法》《关于开展乡镇（街道）党校（党员教育中心）“擂台比武”暨评选县级规范化党校活动的实施方案》等，扎实推进乡镇（街道）党校实体化、规范化建设。加强硬件设施建设，按照“五室八有五上墙”的标准，规范乡镇（街道）党校教学场所。完善机构设置，为每个乡镇（街道）党校落实2个事业编，同时，将所需经费列入同级财政预算，县管党费给予一定资金支持。整合优势资源，每个乡镇（街道）党校打造了3处以上现场教学基地，并配备讲解员。三是打造红色教育矩阵。以“担当”为主题，以情景体验为主要表现形式，打造齐河党员教育体验基地，运行以来先后接待参训人员3000余批次、13万余人次，成为山东省委党校在德州市设立的第一家现场教学基地。依托鲁北第一个农村党支部“后里仁庄党支部”，建设党史学习教育基地，形象真实地展示齐河地方党组织发展的全过程，启用以来接待参训党员干部300余批次、9000余人次。同时，对全县各类红色资源进行整合，把革命烈士纪念馆、国防教育基地等分散的红色场所串联起来，每个点提炼一个主题，打造具有齐河特色的“红色教育矩阵”。

　　二、加强“课程平台”建设，提供丰富教学内容。坚持“围绕党的建设需要、围绕经济社会发展需要、围绕党员干部个人需要”设置课程，致力于提升党员干部的理论素养和能力水平。一是抓好理论教育和党性教育课程。坚持习近平新时代中国特色社会主义思想的统领地位，主体班次中理论和党性教育的比例占总课时70%以上。开展形式多样的党性教育活动，举办“红色教育进社区”“红色文化进校园”活动，把红色教育送到党员群众身边。举办“红齐”微党课大赛，推选优秀党课15部。二是抓好能力提升课程。每年开设全县中心工作解读课，讲解宣传全县的中心工作和县委县政府重大部署，解决工作思路问题。开设“提升执政能力”专题教学课程，包括提升科学决策能力、政治领导力、公共服务能力等讲题，共梳理能力提升方面的专题课30余个。三是抓好现场教学课程。开展现场教学调研活动，挖掘教学资源，提炼形成教学模块，目前已开发经济开发区跨越发展教学模块、乡村振兴教学模块、红色齐河教学模块等7大模块、60个现场教学点。2022年以来，已开展了20余场现场教学，1200余名基层党员参加了现场培训。

　　三、加强“师资平台”建设，持续壮大师资队伍。狠抓师资队伍建设，探索建立“党校专职教师、本地兼职教师、外聘客座教师”三位一体的师资力量格局。一是强化县委党校教师队伍建设。实施“人才兴校”行动，每年通过招考为党校引进专业硕士以上人才1-2名，为党校增加9个编制，编制总数达到37人。实施“诵、读、讲”三位一体的教师素质提升工程，每季度开展一次“朗诵活动”，每周三、五下午为集体阅读日，每季度开展一次集中试讲活动。加大教师培训力度，组织教师到重庆、延安等地学习先进经验，到中央党校（国家行政学院）、山东省委党校进修学习，确保每人每年接受10天以上培训。二是拓展兼职师资队伍。整合全县资源，选聘政治素质过硬、理论水平较高、善于课堂讲授的党政领导干部、企事业单位领导人员、优秀农村党组织书记和先进典型人物，担任党校兼职教师，兼职教师人才库已达到300余人。同时，严格落实领导干部上讲台制度，县领导和各机关事业单位主要负责人，每人每年至少到党校主体班次讲1次课。三是挖掘上级和外地师资力量。用好省级“名师送教”师资库，对接德州市委党校专家库，今年以来，邀请省市有关单位领导专家30余人次来齐授课。扩大选人视野，开设“齐河大讲堂”，定位“前沿、实用、权威”，邀请中央部委、高等院校、科研院所等知名专家学者来齐河作专题报告，围绕新旧动能转换、舆情处置、政务服务等主题，邀请20余名专家进行授课。

　　四、加强“宣教平台”建设，大力提升培训实效。坚持把开展宣教工作作为党员教育重点工作，不断提升培训质量和覆盖面。一是抓好主体班次培训。坚持把主体班次教育作为基础性工作，不断探索主体班次提质增效措施。2022年以来，先后举办城市社区党组织书记培训班、全县科级干部进修班等班次15期，培训党员干部2000余人次，同时，积极承办省级培训班，先后承办全省乡村振兴专题示范培训班1期、全省2022年度村党组织书记示范培训班3期。二是持续办好“巡回党校”。为提升党员培训的覆盖面，创建了实体化运行的“巡回党校”，变“等学员上门学”为“走下去上门讲”，让全县基层党员就近接受党校培训。近年来，根据运行效果不断优化调整教学点，目前共设立了120处村级教学点和11处县直机关企事业单位教学点，2022年以来，开展培训130余场次，培训党员1万余人次。三是用好新媒体平台。积极整合各类媒体资源，先后开通齐河党建公众号、齐河党建视频号、红齐党建抖音号等新媒体平台，推出“红齐云课堂”党建宣传品牌，开设我来讲党课、党务知识我来讲、我与灯塔共成长、党的二十大每日一学小课堂、我的基地我来说等栏目，让党的声音传得更开、传得更广。